HPV, este un virus care face parte din larga  familie Papovaviridae. Toate virusurile din acestă famile sunt cu AND. Deşi secvenţele perechilor de baze şi antigenele capsulare sunt diferite la această familie, totuşi ele par să producă tumori prin acelaşi mecanism. Virusul HPV are un AND cu structură dublu catenară, bine spiralată, circulară ce conţine aproximativ 8000 perechi de baze. Un virion complet este format dintr-un miez AND înconjurat de o capsidă şi măsoară 45-55 nm în diametru. Capsida este formată din proteine şi are forma icosaedrică. Papiloma virus a fost descoperit şi la regnul animal: bovine, iepuri, câini, căprioare, maimuţe şi păsări. Au fost raportate infecţii încrucişate între specii. Spre deosebire de alte  virusuri care infectează oamenii şi care sunt clasificate după antigenul de suprafaţă, HPV-ul este clasificat în conformitate cu secvenţa bazelor AND. Deşi la animale virusul poate infecta atât celulele epiteliale cât şi fibroblastele, la om virusul este epiteliotrop şi infectează pielea şi mucoasele în aceeaşi măsură. Epiteliul infectat este caracterizat prin proliferare epitelială la locul infecţiei prin grade variate de îngroşare şi papilomatoză. Au fost identificate cel puţin 100 tipuri de HPV. Aproape 25 tipuri afectează tractul anogenital. Cele mai prevalente tipuri de HPV pot fi împărţite în trei grupe în funcţie de abilitatea de a produce neoplazia.

HPV risc scăzut: 6,11,40,42,43,44,53,54,61,72,73,81

HPV risc înalt: 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,,59,68,82

HPV cu posibil risc înalt: 26,66,73

HPV cu risc scăzut este frecvent asociat cu modificări descrise de patologi ca şi CIN 1, dar rar, se poate asocia cu displazie de grad înalt sau cancer. De asemenea se poate asocia cu condiloame (tipul 6 şi 11 responsabile de 90 % din condiloame).

HPV-ul cu risc înalt este frecvent întâlnit la pacientele diagnosticate cu displazii severe şi  leziuni invazive. (tipurile 16 şi 18 cel mai frecvent întâlnite). Studii făcute în întreaga lume arată că aproape toate leziunile cu grad înalt sunt asociate cu prezenţa virusurilor HPV AND. Într-un studiu de mare anvergură efectuat într-un spital univeristar s-a constatat că prevalența virusului la femeile care au avut 10 parteneri sau mai mulţi de-a lungul vieţii a fost de 69 % camparând cu 21 % la femeile cu un singur partener sexual. Schiffman şi Co. arată într-un studiu că pacientele cu test pozitiv pt. HPV au un risc de 40 % de a avea modificări citologice la testul PAP. O altă covariabilă în procesul infecţiei este fumatul prin încetinirea procesului de epurare a virusului de către sistemul imun.

Tipul 16-HPV este întâlnit la aproximativ 50 % din cancerele invazive studiate în timp ce tipul 18 HPV la 12 %. O pacientă cu infecţie HPV tip 16 are un risc de 435 ori mai mare de a dezvolta neoplasm de col uterin faţă de femeile fără infecţie.

Mecanismul carcinogenezei  virusului HPV

Genomul HPV-ului a fost foarte bine studiat de către oamenii de ştiinţă pentru a dezvolta un test diagnostic  şi un vaccin profilactic în speranţa de a preveni cancerul de col uterin. Virusul infectează numai epiteliul, iar la nivelul colului accesul se face printr-o microtraumă ce apare în timpul actului sexual şi pătrunde în epileliul imatur din zona de transformare adiacentă zonei de joncţiune scoamo-celulară unde epiteliul scuamos metaplazic este format în principal din celule imature bazale şi parabazale. Când un epiteliu cu activitate mitotică este infectat, virusul rămâne în celulă în formă latentă în care un număr de aproximativ 100 de copii de genom viral sunt produse. Acesta este numită infecţie latentă şi poate fi depistată doar prin tehnica de hibridizare a AND HPV. Acestă infecţie nu poate fi diagnosticată clinic. Cele mai multe femei cu infecţie iniţială elimină spontan virusul printr-un mechanism de immunologic dezvoltat de către organismul gazdă. La unele femei, dintr-un motiv încă necunoscut genomul viral aflat în stare latentă începe replicarea independent de ciclul celulei gazdă şi un număr mare de virioni sunt produşi. Aceasta poartă numele de infecţie virală productivă. Într-un epiteliu infectat , replicarea virală are loc în principal în celulele intermediare şi superficiale cu cel mai mare număr de particule virale identificate în epiteliu terminal  diferenţiat. Atât infecţia latentă cât şi cea productivă nu este depistată clinic sau poate fi asociată cu negi  genitali, dar aceştia nu conduc la transformări maligne  a celulelor infectate. S-a constatat că la pacientele ce leziunile cu grad scăzut CIN 1 ce progresează spre leziuni cu grad înalt există o alterare a relaţiei  gazdă-virus. Această interacţiune pare să fie critică în procesul de transformare a unui epiteliu normal în epiteliu neoplazic.

Momentul cheie pare să fie integrarea AND-ului viral în cromozomii  celulei gazdă. Pentru că virusul episomal (noncromozomial) este găsit în stare latentă  sau productivă în celulele afectate şi are forma circulară şi pentru că AND-ul cromozomial al celulei gazdă este liniar, o schimbare în structua virusului trebuie să aibă loc înainte ca AND-ul viral să fie integrat în cromozom. Ce iniţiază acest mechanism şi cum se desfăşoară nu este complet înţeles, dar AND-ul circular este desfăcut şi lipit în AND-ul celulei gazdă şi ulterior poate utiliza proteinele acesteia.

Genomul viral este împărţit în trei regiuni:

  • Upstream regulatory region (URR)
  • Early region
  • Late region

Regiunea URR este o regiune noncodificatoare şi are funcţie în reglarea replicării virale şi transcripţia secvențelor în aval  în regiunea a doua numită “early region”. Ambele regiuni “early” şi “late” conţin secvenţe liniare  cu potenţial de transcripţie în proteine. Regiunea “early” transcrie proteine  care sunt importante în ciclul de viaţă iniţial al virusului şi interacţionează cu genomul celular pentru a programa celulele gazdă să producă un nou ADN viral.

Regiunea “late” codează proteinele capsidei  care vor înconjura miezul de ADN viral rezultând un virion complet.

Întrucât importanța virusului HPV în etiologia cancerului a devenit certă, mai mulţi cercetători au sugerat că vaccinul împotriva HPV ar putea preveni infecţia şi chiar eliminarea virusului deja  inoculat.

Ideea imunizării împotriva HPV tip 16 a fost evaluată intru-un trial clinic pe un lot de 2400 paciente care au fost testate iniţial şi care au avut rezultate negative pentru HPV tip 16.  Jumătate dintre paciente au fost vaccinate împotriva acestui virus (tip 16) cu trei doze de vaccine iar cealaltă jumătate a primit placebo. Mediana urmăririi pacientelor a fost 17 luni. Riscul de a dezvolta infecţie persistentă cu HPV tip 16 a fost de 3,8%la pacientele ce au primit placebo faţă de 0 % la pacientele vaccinate (P>0,001). Leziuni displazice de tip CIN s-au dezvoltat la 9 paciente ce au primit placebo şi nici una din cele vaccinate împotriva virusului HPV tip 16 nu a dezvoltat displazie.

Evoluţia naturală a infecţiei cu HPV

Infecţia  cu HPV este foarte răspândită în rândul tinerelor active sexual din întreaga lume. Într-un studiu s-a demonstrat că 28 % din fete erau infectate la intrarea în colegiu. Aceste fete au fost testate şi urmărite mai îndeaproape. La 4 ani când au terminat colegiul, 40% din cele infectate la testarea iniţială erau încă purtătoare de virus. Multe dintre cele depistate HPV pozitiv la intrarea în colegiu au fost HPV negative pe durata studiilor dar infecţia a reapărut odată cu prezenţa unui nou partener în viaţa tinerelor.

Un alt studiu a arătat că perioada de negativare a fost în  12 luni. În medie 50% dintre femei HPV pozitive devin negative la 6 luni, 70% la 12 luni iar la 24 luni aproximativ 8-20% sunt încă HPV pozitive. Se pare că tipurile 16 şi 18 sunt eliminate cel mai greu din organism.

S-a observant că la femeile cu HPV tranzitorie există un risc mai redus de a dezvolta CIN. Deşi femeile cu infecţie tranzitorie pot dezvolta anomalii cervicale care sunt puse în evidență la testele PAP şi cu ajutorul colposcopiei , adesea leziunile sunt de grad redus care se vindecă spontan.

Pe un studiu desfăşurat pe 20000 de femei HPV negative, Khan şi co. au concluzionat că că riscul de a dezvolta CIN III în următorii 10 ani este de aprox 1 %. În contrast cu pacientele cu infecţie HPV tip 16 care au un risc de a dezvolta CIN III de 17,8 % la 10 ani şi de doar 3 % pt.  infecţia cu alte tipuri de HPV.

Sistemul imun joacă un rol definitoriu în epurarea virusului dar mecanismul nu este complet înţeles. Pacientele care au boli autoimune şi cele cu infecţii cronice au un risc de a dezvolta displazie mai ridicat decât cele fără alte afecţiuni asociate.